药物设计是一门科学，一门技术，更是一门多学科融合的艺术。众所周知，发明是一种创造性行为的产物，而发现则是对已知SJ的探索。药物设计紧紧围绕发明和发现两个过程，旨在建立一套来源于现有知识和技术但又高于现有知识和技术的方法。此外，从事药物设计的科学家的创造性和直觉也时常起到决定性的作用。药物是一种能通过引起某种生理作用从而影响生命系统的物质，《药物设计：方法、概念和作用模式》重点剖析了药物设计方法及药物在有机体内的作用模式，在结构设置和出发点上与传统的药物化学书籍不同。 《药物设计：方法、概念和作用模式》重点介绍了药物研究的基础、先导化合物的发现、常用的实验和理论、构效关系和设计方法、药物的作用方式，以及基于结构设计的诸多经典案例。
药物,设计学
目录
译者的话
中文版序
Preface
引言
介绍
**部分 药物研究基础
D1章 药物研究：昨天、JT和明天 3
1.1 这一切都始于传统药物 4
1.2 动物实验与药物研发 5
1.3 抗传染病的斗争 7
1.4 药物研究中的生物学概念 8
1.5 体外模型和分子测试系统 10
1.6 精神疾病的成功治疗 11
1.7 建模与计算机辅助设计 12
1.8 药物研究和药物市场的成果 15
1.9 有争议的药物 18
1.10 概要 18
D2章 早期药物研究大多靠偶然发现 20
2.1 乙酰苯胺而不是萘：一个有价值的新退热剂 20
2.2 麻醉剂和镇静剂：纯粹的意外发现 21
2.3 富有成效的合作：染料和药物 22
2.4 真菌杀死细菌并对合成有帮助 24
2.5 致*剂麦*酸二乙基酰胺的发现 25
2.6 合成路线决定了药物的结构 26
2.7 意外的重排反应生成了新药 27
2.8 一些因意外而被发现的新药 28
2.9 如果没有意外发现的能力，我们会如何？ 29
2.10 概要 30
D3章 经典药物研究 31
3.1 阿司匹林：一个永无止境的故事 31
3.2 疟疾：成功与失败 35
3.3 吗啡类似物：分子到片段 39
3.4 可*因：药物和有价值的先导结构 44
3.5 H2拮抗剂：无手术的溃疡治疗 46
3.6 概要 50
D4章 蛋白质—配体相互作用是药物效应的基础 52
4.1 锁钥原理 53
4.2 膜的重要性 55
4.3 结合常数Ki反映蛋白质—配体相互作用的强度 56
4.4 重要的蛋白质—配体相互作用类型 58
4.5 蛋白质—配体相互作用的强度 60
4.6 水是所有问题所在 61
4.7 蛋白质—配体相互作用的熵效应 62
4.8 氢键对蛋白质—配体相互作用有何贡献？ 64
4.9 蛋白质—配体疏水相互作用的强度 68
4.10 结合和移动性：熵焓补偿 69
4.11 对药物设计的启示 72
4.12 概要 73
D5章 旋光性（手性）和生物效应 75
5.1 Louis Pasteur晶体分离实验 75
5.2 基于结构的旋光性 76
5.3 对映体的分离、化学合成及生物合成 80
5.4 通过脂酶拆分外消旋体 80
5.5 对映异构体具有不同的生物效应 84
5.6 为什么镜像异构体对于受体而言是有区别的？ 89
5.7 在手性SJ中畅游 92
5.8 概要 93
D二部分 先导化合物的寻找
D6章 寻找先导化合物的经典方法 97
6.1 药物发现的开始：经由人体筛选出的苗头化合物 97
6.2 从植物中发现的先导化合物 98
6.3 来自动物毒液及其他成分的先导化合物 100
6.4 来源于微生物的先导化合物 101
6.5 从染料及其制备中间体发现新药物 103
6.6 模仿：内源性配体功能 105
6.7 不良反应提示新的治疗方案 107
6.8 从传统研究到化合物库的筛选 108
6.9 概要 109
D7章 先导化合物开发涉及的筛选技术 111
7.1 通过高通量筛选（HTS）生物活性 111
7.2 颜色改变显示活性 112
7.3 快中求快：用*少的材料测试更多的化合物 114
7.4 从结合到功能：在完整细胞中测试 115
7.5 回到全动物模型：在线虫上筛选 115
7.6 虚拟库的计算机筛选 117
7.7 生物物理学筛选 119
7.8 利用磁共振筛选 121
7.9 蛋白质晶体筛选小分子片段 122
7.10 拴系配体探索蛋白质表面 125
7.11 概要 128
D8章 先导化合物的结构优化 130
8.1 药物优化策略 130
8.2 原子和官能团的电子等排替换 131
8.3 芳香族取代基的系统性变化 133
8.4 活性和选择性的优化 134
8.5 从激动剂到拮抗剂的优化 137
8.6 生物利用度和药效持续时间的优化 139
8.7 药效团空间结构的变化 140
8.8 结合位点和结合动力学的亲和力，焓和熵的优化 140
8.9 概要 144
D9章 前药设计 146
9.1 药物代谢基础 146
9.2 酯类是理想的前药 148
9.3 化学包裹：多种前药策略 152
9.4 L—DOPA疗法：一个聪明的前药概念 154
9.5 药物靶向，特洛伊木马和前体前药 155
9.6 概要 159
D10章 模拟肽 161
10.1 多肽相关的疗法 161
10.2 模拟肽设计 163
10.3 变化的**步：修饰侧链 164
10.4 更大胆的步骤：修饰主链 165
10.5 通过锁定构象以固定骨架 167
10.6 通过拟肽设计干扰蛋白质—蛋白质相互作用 169
10.7 通过丙氨酸扫描追踪选择性NK受体拮抗剂 172
10.8 CAVEAT：理想的拟肽结构生成器 175
10.9 拟肽设计：君在何处？ 176
10.10 概要 176
D三部分 实验与理论方法
D11章 组合化学：大数字化学 181
11.1 大自然如何产生化合物多样性 182
11.2 以蛋白质的生物合成为工具构建化合物库 182
11.3 有机化学的另一个角度：随机指导合成一系列化合物的混合物 183
11.4 化学空间包含了什么？ 184
11.5 固相负载的化合物库：WQ转化与简单纯化 185
11.6 固相负载的化合物库需要复杂的合成策略 186
11.7 固相负载的化合物库中，哪个化合物具有生物活性？ 189
11.8 多样性的组合库：合成化学的挑战 190
11.9 G蛋白偶联受体的纳摩尔（nmol/L）级配体 190
11.10 比卡托普利活性更优：从取代吡咯烷组合库中得到的苗头化合物 193
11.11 平行反应还是组合化学，在溶液中还是在固相载体上？ 193
11.12 蛋白质主动寻找其**配体：点击化学和动态组合化学 195
11.13 概要 198
D12章 药物研发中的基因技术 200
12.1 基因技术的历史和基础 201
12.2 基因技术：药物设计中的关键技术 203
12.3 基因组项目破译生物结构 204
12.4 人类蛋白质组学的生物空间包含什么？ 205
12.5 插入、敲除：治疗概念的验证 209
12.6 分子测试系统的重组蛋白 210
12.7 通过RNA干扰沉默基因 211
12.8 蛋白质组学和代谢组学 212
12.9 芯片上的表达模式：微阵列技术 215
12.10 SNPs和多态性：使我们有所不同 216
12.11 个人基因组：获得个体治疗？ 217
12.12 遗传差异成为疾病 218
12.13 表观遗传学：生活和环境影响基因活动会在生命之书中作一个标记 219
12.14 基因治疗的范围和限制 221
12.15 概要 222
D13章 结构测定的实验方法 225
13.1 晶体：美在其外，内有乾坤 225
13.2 正如墙纸：对称性决定晶体堆积 227
13.3 晶格的X射线衍射 228
13.4 晶体结构分析：对衍射图样的空间排列和强度的评价 231
13.5 晶体衍射能力和分辨率决定了晶体结构的JQ度 232
13.6 电子显微镜：用二维晶体构建膜蛋白结构 237
13.7 溶液中的结构：NMR波谱的共振实验 238
13.8 从光谱到结构：原子间相对距离到几何空间的衍变 239
13.9 晶体结构或NMR结构与生理状态下结构的相关性如何？ 241
13.10 概要 243
D14章 生物大分子的三维结构 245
14.1 酰胺键：蛋白质的骨架 245
14.2 蛋白质在空间折叠形成α螺旋和β折叠 246
14.3 通过折叠花式和结构域从二级结构到三级结构和四级结构 250
14.4 蛋白质的结构和生物学功能是否相关？ 252
14.5 蛋白酶对底物的识别和剪切：精致的结合口袋 255
14.6 从底物到抑制剂：底物库的筛选 256
14.7 D晶体开始舞动起来：从静止的晶体结构窥探其动态变化及反应特性 256
14.8 解决同样问题的方案：具有不同折叠的丝氨酸蛋白酶有同样的功能 261
14.9 DNA结构作为药物靶点 262
14.10 概要 264
D15章 分子模拟 266
15.1 三维结构模型是化学研究的利器 266
15.2 分子模拟的策略 267
15.3 基于知识的方法 268
15.4 基于力场的方法 269
15.5 量子化学方法 271
15.6 计算分子的性质 272
15.7 分子动力学：模拟分子运动 274
15.8 柔性蛋白质在水中的动力学 276
15.9 模型和模拟：区别在哪里 279
15.10 概要 279
D16章 构象分析 281
16.1 多个可旋转键产生大量的构象 282
16.2 优势构象是某个分子的局部能量**点 282
16.3 怎样有效地扫描构象空间？ 284
16.4 是否有必要搜寻全部构象空间？ 284
16.5 搜索出受体结合状态下局部能量**点的难点 286
16.6 利用基于知识的方法来有效地搜索相关构象 287
16.7 构象搜索的结果是什么？ 288
16.8 概要 289
D四部分 构效关系和设计方法
D17章 药效团和分子比对 293
17.1 药效团将药物分子锚定在结合口袋里 293
17.2 药物分子的结构叠合 294
17.3 分子体积的逻辑运算 296
17.4 构象转变对药效团的影响 297
17.5 系统构象搜寻和药效团假说：“活性类似物方法” 299
17.6 分子的识别特征和分子的相似度 300
17.7 基于识别特征的自动分子比较和叠合 302
17.8 刚性类似物显示生物活性构象 303
17.9 如果缺少刚性类似物：模型化合物阐明活性构象 304
17.10 药效团取决于蛋白质结构：结合口袋的“热点”分析 304
17.11 用药效团模型搜索数据库产生新型先导化合物 309
17.12 概要 310
D18章 定量构效关系 311
18.1 生物碱的构效关系 311
18.2 从Richet、Meyer和Overton 到Hammett和Hansch 312
18.3 亲脂性的测定和计算 313
18.4 亲脂性和生物活性 314
18.5 Hansch分析和Free—Wilson模型 314
18.6 分子空间构效关系 317
18.7 结构比对作为分子相互比较的先决条件 318
18.8 结合亲和力作为化合物属性 318
18.9 如何进行CoMFA分析？ 319
18.10 分子场作为 显示全部信息
